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Molecular Psychiatry:海马及其相关网络在电休克抗抑郁中的机制研究
发布者:admin 发布时间:2020/6/24

抑郁症是一类以抑郁心境为主要特点的情感障碍。它主要包括:重度抑郁症、持续性抑郁症、季节性抑郁症。它们的共同表现为:长时间持续的抑郁情绪,并且这种情绪明显超过必要的限度,缺乏自信,避开人群,甚至有罪恶感,感到身体能量的明显降低,时间的感受力减慢,无法在任何有趣的活动中体会到快乐。这类障碍还会造成患者的躯体功能失调,如睡眠紊乱或食欲暴进或减退、痛觉等。生物学、心理学和社会因素对这类疾病的发病都有影响。生物学着眼于体内化学物质不平衡、遗传和生理节律,心理学因素则包括素质应激相互作用、习得性无助和认知模式,社会因素方面研究人际关系和社会支持。对抑郁症的诊断一般由遵照DSMICD标准(两者基本一致)而定。

一般症状较重的患者考虑诊断为重性抑郁障碍,症状较轻但是病程较长的患者则有可能是心境恶劣障碍,有明显的季节性特征的患者可以诊断为季节性情绪失调。另外,在按此标准诊断前一般还须排除其他有相似症状的生理疾病。目前在世界范围内抑郁症的发病年龄提早,发病率增加。终身患病率在不同国家中不尽相同,有调查显示中国的患病率约为6%。在积极治疗的情况下抑郁症的愈后良好,但考虑到患者须承受极大痛苦并有自杀的可能,因此尽早尽快进行积极治疗是十分必要的。患者在症状完全缓解后还可能经历复发,世界卫生组织建议对抑郁症的药物治疗至少持续到症状缓解后的六个月。对于发病较早、有精神病症状或对药物反应不良的患者则很有可能反复发作造成不良后果。由于抑郁症的复杂性,临床治疗中,将抑郁评分减轻50%以上的患者的定义为抑郁治疗有效的患者。

电休克疗法(Electroconvulsive therapyECT是一种经由电刺激脑部的方式来诱发痉挛,以治疗精神疾患的治疗手段;是当所有药物和心理疗法都无效/需要短时间出现治疗效果时,用来治疗重度抑郁症方法。它起源于20世纪30年代。在麻醉和肌肉松弛剂的使用下,现代ECT技术已相当安全,并成为患有精神病患的孕期妇女较安全的疗法(因为抗精神病药物可能对胎儿造成伤害和畸胎,而ECT物理治疗只作用在脑部,因而相对较安全)。目前的ECT治疗先须麻醉和肌肉松弛,因此病患在治疗过程不会感觉到痛苦和不适。ECT的大致可分为双侧和单侧ECT。双侧ECT又可再细分为双侧颞叶和双侧额叶电休克疗法。在双颞叶ECT,电流经由通过双侧大脑颞叶达到疗效,电击放置在头部两侧。单侧疗法多将电击放置在右侧颞叶。已有的研究发现,单侧ECT能造成长时记忆的丧失、效果较低、且起效慢。对重性抑郁患者无效。而双侧ECT法副作用较少及所需电流较低。双侧额叶ECT法是双侧颞叶ECT法的改进方式,没有记忆丧失的副作用,而且它可促进大脑额叶的血液循环。很多临床研究肯定了ECT在重度抑郁症等精神疾病的效果,但是ECT能够产生效果的患者(即,抑郁评分减轻50%以上的患者)在人群中只占60%~70%。同时,ECT的治疗效果维持时间较短,长期使用时,需要与药物配合使用。

同时,已有研究表明,ECT与海马的神经可塑性有关。已有的研究表明,海马及其周围皮层灰质体积的变化与抑郁症状的增加无关;而在使用ASL(动脉自旋标记)成像发现,ECT后右侧海马前部静息状态下的大脑活动增加。但是海马的这种变化在治疗有效组(抑郁评分减轻50%以上的患者)和治疗无效组(抑郁评分减轻50%以下的患者)中具有显著差异,这与结构方面的meta分析的结果一致。值得注意的是,ECT后,右侧海马前部的白质连接和微结构都在治疗有效组呈现出显著变化,而在治疗无效组则无明显变化。综上,海马的可塑性可能与ECT技术治疗抑郁症的效果具有潜在的关系。在神经科学研究中,我们知道,海马在大脑中发挥作用的途径包含局部和全局两种方式。局部方式是指,局部海马结构在大脑认知功能中发挥的作用;全局功能是指,通过与其他脑区的协作,海马实现其在大脑认知调节中的作用。

但是,海马与ECT中抗抑郁机制的关系尚不清楚。在已有的研究神经科学的研究中,我们得知,某个固定脑区及其子结构的作用对于大脑相关认知功能的影响在局部和全脑均有体现。而基于T1加权相的灰质结构体积、ASL(动脉自旋标记)成像的脑血流灌注和功能网络能够从局部和全局的角度为大脑相关认知功能的改变提供局部和全局的机制探索视角。本文发表在Molecular Psychiatry杂志。  

研究目的:

从局部和全局功能角度,探索海马的可塑性可能与ECT治疗抑郁症的效果之间的潜在关系

数据收集:    

1.  被试筛选依据:57ECT有效的抑郁症病人(responders(有反应)和no-responders(无反应))和36个健康对照的被试。两组被试在人口学信息上完全匹配。     

2.  行为学数据收集/影像学数据收集期间被试行为控制:ECT开始前,对所有被试进行宣传教育,并使用标准的ECT流程,在治疗期间对其进行管理。对所有被试进行四次的行为学数据收集,数据收集时间为:     

.第一次ECT开始前24h,将此时的数据设置为基线数据;     

.在第三次ECT开始前(基线数据4天后);     

.在被试的ECT临床疗效确定后,即将抑郁症病人分为respondersno-responders(基线数据4周后);       

.ECT疗效确定后6个月。

其中,对non-responders的数据收集截至到③。      

3.  数据收集:在每次数据收集时,对被试进行多模态磁共振数据、视空间的认知测试和抑郁症评分数据的收集。磁共振数据包括:动脉自旋成像、T1加权相和功能数据。认知测试包括简化版的修正的视空间记忆测试(BriefVisuoSpatial Memory Test Revised, BVMT)和修正的霍金斯词汇学习能力测试(HopkinsVerbal Learning Test Revised, HVLT)。被试的抑郁症评分数据包括:汉密尔顿抑郁测试量表(Hamilton Depression Inventory 17-itemHAM), 蒙哥马利·奥斯伯格抑郁量表(Montgomery ÅsbergDepression Rating ScaleMADRS)和抑郁症状快速清单(Quick Inventory of Depressive SymptomatologyQIDS-SR)。最后抑郁评分取三个量表的均值。
数据处理与分析:      

1.ASL-CBF分析:采用voxel-wise的分析方法。对其进行头动校正、空间标准化、数据归一化和平滑,并使用ASL工具包对脑灌注(CBF)数据进行量化建模。      

2.灰质体积分析:采用voxel-wise的分析方法。使用SPM8对数据进行组织分割和空间标准化,随后得到灰质体积(GMV),并对其进行数据质量检查和平滑。     

 3.海马功能网络(HCN)分析:对数据进行时间层校正、头动校正、和0.01Hz以上的高通滤波。CBF中具有显著性的cluster,被选作功能连接网络中的一个点。同时根据健康对照的数据,选择其他点;皮尔逊相关系数作为网络中边的度量。共构建三个网络(见下文)。     

 4.统计分析:所有的数据使用R语言进行统计分析。使用海马、杏仁核和海马旁回的模板将体素水平的统计分析限定在固定区域内。将respondersno-respondersCBFGMV图像分别进行线性建模。在追踪CBFGMVECT介入前后的治疗中,我们将时间作为自变量,将年龄、ECT电极安放位置、治疗次数和GMV/CBF作为协变量(追踪CBF时,GMV是其中一个协变量;追踪GMV时,CBF是其中一个协变量)。同时,我们使用一样的建模方式,对治疗时间及其和治疗效果(抑郁评分的改变)的交互因素进行线性建模。为了确定respondersno-respondersCBFGMV改变的峰值位置,我们使用p<0.05,cluster size>25的阈值,并使用留一法的二次抽样实验进行验证(p<0.05,cluster size>25)。寻找出具有稳定性差异的cluster。并将其取值与视空间记忆测试得分进行相关性分析。同时将经过验证的,具有稳定性差异的CBFcluster被作为HCN分析中的种子点,同时根据已有研究,选定其他种子点(共组成3组种子点)。并使用4mm作为种子点的半径。然后对respondersno-respondersECT介入前后的HCN(海马功能网络)分别进行比较。然后计算得到每个被试的网络强度和海马的节点中心度。同时,使用考虑交互作用的线性模型,将短期治疗(治疗2次后)和长期治疗(临床指标发生变化)后的抑郁评分和时间的交互效应作为自变量,将年龄、ECT电极安放位置和治疗次数作为协变量。对网络强度和节点中心度分别进行FDR校正。

 结果与讨论:

1. 人口学与临床信息

a.  respondersno-responders人群具有显著性差异,p<0.05

b.  ECT治疗前后(基线状态下与治疗后)具有显著性差异(组内比较),p<0.005

c.  其他不具有显著性的比较



1.respondersno-responders人群海马及轴为组织的局部CBF的增加a.右侧海马中部和左侧海马前部CBF的增加b.局部CBF与全局CBF的比值随着ECT治疗时间的变化

 

2.ECT治疗后,局部CBFGMV的变化

R代表respondersNR代表no-respondersvalidated代表留一法下二次抽样实验的验证。



2. ECT治疗后局部GMV的增加a.  右侧海马前部和杏仁核在ECT治疗后GMV的增加;b.  局部GMV均值随着治疗时间的变化R代表respondersNR代表no-respondersCo代表健康对照



3.respondersno-responders人群留一法二次抽样实验验证后得到的CBFGMV增加的区域。

a.留一法二次抽样验证的分析路径;

b.CBFGMV经过验证后的,具有显著性改变区域;

c.留一法下的平均体素计数下的阈值;

d.留一法下的最大体素计数下的阈值。